去甲肾上腺素和去氧肾上腺素在治疗剖宫产腰

上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院

目前，去氧肾上腺素被认为是剖宫产脊麻期间维持产妇血压稳定的首选一线升压药物。但是，临床使用剂量的去氧肾上腺素是单纯的血管收缩剂，通常伴随反射性的心率下降和心输出量降低。为了避免这些不良反应的产生，一些研究尝试将去甲肾上腺素替代去氧肾上腺素作为剖宫产维持血压稳定的血管活性药物。去甲肾上腺素与去氧肾上腺素都是强效的α-肾上腺素受体激动剂，但是，去甲肾上腺素还具有较弱的β-肾上腺素受体激动活性。这种潜在的β-肾上腺素受体激动活性可以有效的防止心动过缓的发生，因此，剖宫产脊麻期间使用去甲肾上腺素来维持血压可能对于血流动力学的稳定更为有益。

虽然，一些研究已经表明去甲肾上腺素相比去氧肾上腺素对于维持剖宫产脊麻期间的血流动力学稳定具有优势。但是，去甲肾上腺素与去氧肾上腺素之间的量效尚不明确。为了更为准确的比较这两种药物对剖宫产脊麻期间血流动力学的影响，同时更好的指导临床治疗，香港中医院的Warwick等医师进行了这项随机分布量效关系实验，由此确定剖宫产脊麻期间单次推注去甲肾上腺素与去氧肾上腺素来维持血压的相对效能。

研究表明，剖宫产脊麻期间使用去甲肾上腺素维持血压对产妇的心率和心输出量影响较小，这些优势使得去甲肾上腺素被视为可能替代去氧肾上腺素作为产科麻醉的一线升压药物。然而，这两种血管升压药的相对效能尚未完全确定。

在这项随机分布，量效关系研究中，名接受择期脊髓麻醉剖宫产手术的健康产妇被分为两组。一组使用单次推注去甲肾上腺素来治疗剖宫产脊麻后低血压，去甲肾上腺素被分为6种不同治疗剂量，范围从4μg到12μg。另一组采用单次推注去氧肾上腺素治疗低血压，去氧肾上腺素同样被分为6种不同治疗剂量，范围从60μg到μg。以收缩压完全恢复至基线值的百分比来衡量治疗效果。采用非线性回归模型推导出的四参数对数剂量-反应曲线来进行量效关系的分析，最终比较两种药物之间的相对效能。

通过分析例患者的数据后，去甲肾上腺素的ED50值为10μg（95%CI,6至17μg），去氧肾上腺素的ED50值为μg（95％CI，79至μg），两种药物的相对效价比为13.1μg（95%CI,10.4至15.8μg）。

图1.患者准入标准与研究流程

表1.患者特征

表2A.不同剂量去甲肾上腺素对收缩压的影响

表2B.不同剂量去氧肾上腺素对收缩压的影响

图2.由非线性回归模型推导出去甲肾上腺素和去氧肾上腺素的四参数对数剂量-反应曲线。以收缩压完全恢复至基线值的百分比来衡量反应效果。所有患者的数据均以平均值和SD叠加显示。

表3.通过对四参数对数剂量-反应曲线进行计算后得到的数据

表4A.不同剂量去甲肾上腺素对心率的影响

表4B.不同剂量去氧肾上腺素对心率的影响

表5A.不同剂量去甲肾上腺素对新生儿的影响

表5B.不同剂量去氧肾上腺素对新生儿的影响

通过量效关系来研究分别使用单次推注和去氧肾上腺素来治疗剖宫产脊髓麻醉期间低血压的效果。使用μg去氧肾上腺素的效能相当于8μg的去甲肾上腺素（95％CI，6-10μg）。这项研究结果对于进一步探索去甲肾上腺素应用于产科麻醉具有重要意义。

对于产科麻醉来说，去甲肾上腺素是一种相对较新的血管活性药物。在作者看来，相比去氧肾上腺素，去甲肾上腺素较少引起产妇发生心动过缓可能是其主要的优势[4]。虽然麻黄碱同样具有α-和β-肾上腺素能激动剂作用，但是由于其起效较慢，作用时间较长，并且可以通过胎盘作用于胎儿，引起胎儿代谢增高从而导致PH值降低[5]。因此，最近的观点认为麻黄素并不适用于剖宫产腰麻后低血压的治疗[6]。尽管目前没有对去甲肾上腺素通过胎盘转移的研究，但是从观察的结果发现并没有影响胎儿的代谢导致PH异常情况的发生，因此，有理由相信去甲肾上腺素较麻黄碱在产科手术中更具有优势。目前，也没有证据表明去甲肾上腺素和去氧肾上腺素对新生儿结局有不同的影响。去氧肾上腺素引起的反射性心动过缓，可能会造成产妇心输出量的下降，由此导致子宫胎盘血流改变可能对新生儿具有重要影响。目前，国际麻醉学顶级杂志大量刊登了不同血管活性药物和血管活性药物不同给药方式对剖宫产脊麻后低血压的临床研究，想寻找一种能够治疗剖宫产腰麻后低血压的理想药物和理想的给药方式。但是，这样一个问题值得我们加以思考，腰麻作为下腹和下肢手术的一种常见麻醉方式，为什么没有大量文章研究产科以外的手术（如阑尾切除术）中腰麻后的低血压的发生？阑尾切除术等手术腰麻后低血压发生率低，严重低血压发生率更低，其机制主要为神经阻滞区域后血管扩张所引起的血容量相对不足，简单的血管活性药物和适量扩容就可以纠正。但是，剖宫产术中腰麻后低血压的临床表现完全不一样，发生率高达70%以上，血压下降程度严重，少数病例可以呈断崖式下降（图3），这说明剖宫产术中腰麻后低血压发生的机制可能不一样。目前认为，血管扩张和胎儿对下腔静脉的压迫是引起低血压的主要原因。所以治疗剖宫产腰麻后低血压的主流观点包括补充血容量，采用右侧躯体抬高30°的体位和给予血管活性药物治疗[7]。

图3.剖宫产腰麻后产妇血压断崖式下降

（1）扩容对剖宫产腰麻后低血压的防治作用

由于产妇孕期总循环血量增加约50%，心脏负荷较重，如果短时间内快速输入大量补液来进行容量治疗，胎儿娩出后左心室负荷急剧升高，可能导致充血性心力衰竭，同时大量研究表明扩容不能改变大部分产妇血压下降的趋势[8]。

（2）体位对剖宫产腰麻后低血压的防治

目前剖宫产手术腰麻后的标准体位是右侧抬高30°，但从解剖学来分析，右侧抬高30°的体位变化能否改善胎儿对腹主动脉下段和下腔静脉的压迫尚不确定。通过对解剖标本的观察后我们发现下腔静脉位于椎体的正前方，腹主动脉下段位于椎体的左前方，腰麻后由于腹部肌肉松弛，失去了对庞大子宫的支撑作用，平卧位时容纳胎儿的子宫等将血管压向椎体，引起下腔静脉和腹主动脉下段以及右髂总动脉受压，使孕妇回心血量下降，代偿功能差的产妇可以出现血压骤降，这时血压变化类似肝移植手术过程中下腔静脉阻断时的循环变化，这可能是剖宫产术腰麻后血压断崖式下降的主要原因。因此，右侧抬高30°的体位变化对解除大血管压迫的作用不大。同时，大量临床研究也证实体位改变对产妇低血压的发生率，新生儿Aparg评分和脐带血氧分压没有显著影响[9]。

（3）血管活性药物对剖宫产腰麻后低血压的防治

血管活性药物对于改善孕妇剖宫产腰麻后低血压是毫无疑问的。但是，目前的研究中基本采取单一剂量的去甲肾上腺素或去氧肾上腺素的给药方式，没有按孕妇的体重给药。另外，Apgar评分不能准确反映新生儿的神经认知问题，因此，是否对新生儿神经发育具有影响也不能确定。脐动脉血PH值结合Apgar评分可以反映胎儿宫内缺氧，但是，胎儿宫内缺氧的程度不能通过血压的下降而简单的判断，胎儿宫内缺氧的不良预后与胎儿缺氧程度以及缺氧时间也密切相关。剖宫产手术期间，增大的子宫压迫下腔静脉使脐动脉血流阻断或部分阻断，使用升压药物会增加子宫血流灌注，脐动脉血不能通过下腔静脉快速回流，从而会引起胎盘剥离。从而导致会造成胎盘剥离。目前，血管活性药物对剖宫产腰麻后低血压的研究往往忽略了子宫压迫大血管是造成低血压的主要原因，这种对大血管的压迫会造成胎儿循环障碍，血管活性药物可以改善孕妇的低血压，但不能有效改变子宫对大血管压迫的状态，同时使用血管活性药物治疗腰麻后低血压还很可能因为改善了孕妇循环反而忽略了胎儿的循环障碍。国际产科麻醉杂志曾经报道了一例病例分析，腰麻后孕妇发生循环衰竭，在常规扩容，使用血管活性药物及改变孕妇体位等措施后，孕妇的循环情况没有改善，最终通过快速剖宫产，娩出胎儿后才使得产妇循环趋于稳定[10]。我们在平时的临床工作中也观察到，剖宫产腰麻后，打开腹膜可以看到子宫血管迂曲怒张（图4），因此，对这类产妇使用血管活性药物可能会因为胎盘灌注压升高导致下腔静脉不能快速回流从而引起胎盘剥离，最终导致胎儿宫内窘迫。

图4.剖宫产腰麻后子宫血管迂曲怒张

总之，关于剖宫产腰麻后低血压的治疗，不管通过何种治疗手段来维持产妇的循环稳定，在保障孕妇安全的前提下还需要密切