科普细聊与癌症治疗相关的心律失常那些事儿

　　

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一般来说，与癌症治疗相关的心律失常可分为心动过缓和心动过速，其中，房颤（AF）是一种重要的并发症。

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心动过缓

在传统化疗中，心律失常首先在紫杉醇中被注意到，更具体来说，它当中的KolliphorEL（可作为紫杉醇制剂中的纯化增溶剂使用）可引起心律失常。而另一种典型的与心动过缓相关的化疗药物是沙利度胺，它影响了50%的多发性骨髓瘤患者。老年患者和那些患有合并症或接受β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、地高辛和抗心律失常药物联合治疗，或暴露于阿霉素或环磷酰胺和/或胸部放射治疗的患者有较高的心动过缓风险。副交感神经系统的过度反应和沙利度胺引起的甲状腺功能减退已被认为是潜在的机制。

在靶向治疗中，窦性心动过缓可见于各种TKIs药物。在VEGF通路抑制剂中，窦性心动过缓最常见于帕唑帕尼（pazopanib）。在用药不良反应的预防和管理中，癌症患者窦性心动过缓的其他原因需要排除；例如，舒尼替尼治疗可导致甲状腺功能减退，从而导致心动过缓。

在免疫疗法中，接受该疗法的患者，在高程度房室传导阻滞的情况下可以看到心动过缓。房室传导阻滞与心肌的炎性浸润（即ICI相关性心肌炎）有关，包括房室结区和室间隔的传导系统。据年的系统回顾分析显示，与ICI治疗相关的心脏毒性事件中有10%是房室传导阻滞或传导疾病，这导致了50%的患者死亡。

在放射治疗中，放疗后由于放射损伤和心脏纤维化，包括房室结区、房室及其束支和束支在内的传导系统受累，患者可出现心动过缓。

在管理和预防方面，在有潜在的缺血性心脏病、心肌病或心衰的患者中，与心动过缓相关的化疗药物，如环唑替尼（crizotinib）、紫杉醇（paclitaxel）、帕唑帕尼（pazopanib）和沙利度胺（thalidomide），应非常谨慎地使用，并适当监测心率和血压。如果出现有症状的心动过缓，任何有潜在作用的药物都应停止使用，直到其得到解决。

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QTc延长与VT

校正QT间期（QTc）延长的风险可归因于抗癌药物对内电流（增加）和外电流（减少）的影响，导致心室动作电位延长，尤其是复极期延长。

在传统化疗中，三氧化二砷是一种具有诱导QTc延长的传统化疗药物，接受该药物治疗的患者中，三分之一的QTc比基线水平升高30-60ms，三分之一的QTc升高60ms。其他可能导致QTc延长的常规化疗药物包括奥沙利铂，它增加了内向Na+电流。对于紫杉醇、多西紫杉醇和5-FU等药物，诱导心肌缺血可能是导致QTc延长的另一个潜在机制。

而靶向药伊布替尼（ibrutinib）与室性心律失常的关系被认为至少是有可能的，总体上VT发生率高于预期10倍以上。

HDAC抑制剂也与QTc延长和心律失常有关。HDAC抑制剂romidepsin治疗后，有10%的患者QTc延长，38%的患者出现室上性心动过速，14%的患者出现室性心动过速，65%的患者出现房性早搏，38%的患者出现室性早搏。

另外，细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的抑制剂是另一类与QTc延长潜能相关的药物。

在免疫疗法中，接受该疗法的患者中，室性心律失常可能是心肌炎性浸润导致的。在接受ICIs治疗的患者中，5-10%出现室性心律失常，与40%的死亡率相关。

而在放射治疗中，尽管在接受胸部放射治疗的患者中有大量关于心肌纤维化的报告，但室性心律失常的报告很少。

在管理和预防方面，对于在基线检查时有心电图异常、运动能力受损或心血管疾病的癌症患者，与那些正在接受已知潜在的心脏毒性治疗方案的患者一样，应假定其更易患癌症治疗引起的心律失常，因此，一般来说，在癌症治疗前和治疗过程中，应积极识别和治疗可能导致心律失常的并发症。

对于先前存在QTc延长或QTc延长相关危险因素（包括药物和药物相互作用）的患者，应谨慎使用环唑替尼（Crizotinib）、达沙替尼（dasatinib）、拉帕汀（lapatinib）、尼洛替尼（nilotinib）、帕佐帕尼（pazopanib）、索拉非尼（sorafenib）、苏尼替尼（sunitinib）、万德他尼（vandetanib）和维穆拉非尼（vemurafenib）。

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心房颤动

癌症患者房颤的一般诱发和加重因素包括心脏肿块或浸润、交感神经应激源、急慢性炎症、心包炎、纵隔照射、手术、骨髓移植和化疗。

在传统化疗中，房颤在许多传统化疗中均有报道，如美法仑（melphalan）和紫杉醇的治疗，在美法仑中，房颤更常见于老年患者和肾功能减退或高血压的患者。而在接受紫杉醇治疗的患者中，心血管疾病史被认为是房颤的危险因素，但房颤也可在没有房颤危险因素的情况下发生，紫杉醇相关房颤的发生率2%。

在靶向治疗中，根据年发表的一篇系统综述显示，使用伊布替尼（ibrutinib）的房颤发病率在3%到16%之间（平均8%）。但有研究表示暴露于伊布替尼的房颤患者有房颤病史或有房颤倾向。其潜在机制尚不清楚，但可能与抑制心肌细胞磷酸肌醇3激酶（PI3K）-AKT途径活性有关。

在免疫疗法中，炎症与房颤的发生有关，但它们之间是否有因果关系尚有争议。尽管如此，血浆C反应蛋白（CRP）水平较高的患者有更高的房颤发作风险，而基线血浆CRP水平可预示未来发生房颤的风险。另外，在接受CAR-T细胞治疗的患者可出现新发房颤，即使在非常年轻的患者和那些没有房颤病史的患者中也有关于房颤的ICIs治疗的报道。对于这些患者而言，房颤可能是由心包炎或心肌病引起的。另外，由ICIs引起的其他可能导致房颤情况还有甲状腺炎。

在放射治疗中，房颤可继发于放疗引起的心包炎或限制性心肌病。尽管如此，与普通房颤患者相比，在接受过胸部放疗并发生房颤的癌症患者中，心衰病史并不常见。一些研究甚至得出结论，在这个病人群体中，房颤的风险并不比一般人群高。

（图6：癌症治疗中导致房颤的主要因素）

在管理和预防方面，癌症患者房颤治疗的原则和目标与普通人群大致相同，尽管会有一些重要的差异。

第一个目标是通过使用β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂和地高辛来控制心率。如果这一策略不能满足需要，并且患者仍然有症状，例如心悸、呼吸困难和体力活动不耐受，可以使用抗心律失常药物。

此外，癌症患者的抗凝治疗通常是有问题的，尤其是接受伊布替尼（Ibrutinib）治疗的患者，因为他们有出血倾向（单组研究中60%的发病率，随机临床试验中44%的发病率，高达7%的患者出现严重出血）。Ibrutinib具有独特的抗血小板作用，主要抑制血管性血友病因子和胶原介导的血小板活化（除纤维蛋白原激活的血小板活化外），对动脉粥样硬化斑块破裂有很好的疗效。重要的是，这些激活途径不同于阿司匹林（环氧化酶）和噻吩吡啶（ADP受体）所抑制的途径，联合治疗将导致严重的叠加效应和出血风险；因此，对这些患者不建议采用这种联合治疗策略。理论上，任何抗血小板药物与抗凝治疗的结合都会增加出血的风险。

（图7：癌症和房颤患者的抗凝策略）

总的来说，在一级预防方面，如何准确识别房颤高危癌症患者，是否应使用抗心律失常药物进行预防性治疗，目前尚不清楚，仍有待研究。

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