早期目标导向镇静在急性脑损伤中的应用

作者：杨贵荣郭晓东毛更生张杰王雅楠杨长春

中华危重病急救医学,,32(03):-.

虽然镇静可使危重患者获益已经得到大量临床证据支持，但急性脑损伤患者的镇静仍是临床存在争议的问题[1,2]。由于镇静药物可能影响意识评估且尚缺乏高级别循证医学证据，因此急性脑损伤患者镇静尚未在临床广泛开展，何种镇静策略更为有利亦是困扰临床医生的难题。为方便意识状态评估，按需镇静是目前最常采用的策略，但其缺点也很明显。近年来提出的早期目标导向镇静（EGDS）是一种针对危重患者的新型镇静策略，它以镇痛为基础，早期应用镇静药物进行干预治疗，并在一段时间内维持浅镇静的模式[3]。EGDS在机械通气患者中的应用已经取得有益的结果[4,5,6]。然而由于脑损伤患者自身的特殊性，有关EGDS能否使此类患者获益的临床研究较少。本研究拟探讨EGDS在急性脑损伤患者中应用的安全性和可行性。

1.1　研究对象：

采用前瞻性随机对照研究方法，选择年1月至年3月本院重症监护病房（ICU）收治的例急性脑损伤患者作为研究对象，采用随机数字表法分为EGDS组和按需镇静组。

1.1.1　纳入标准：

发病24h内经临床、头颅CT或磁共振成像（MRI）检查确诊为脑出血、蛛网膜下腔出血、脑梗死、脑外伤患者，或确诊为颅内肿瘤行手术切除后入ICU者，同时满足下列条件：①年龄16～65岁；②格拉斯哥昏迷评分（GCS）3～12分；③昏迷前无痴呆或认知障碍；④无严重胸、腹部及其他器官损伤。

1.1.2　排除标准：

①血压≤90/60mmHg（1mmHg＝0.kPa）；②严重肝肾功能损害；③窦性心动过缓及Ⅱ度以上房室传导阻滞；④正在服用精神类药物；⑤酗酒；⑥观察期间需用苯二氮类药物控制癫痫大发作者。

1.1.3　伦理学：

医院科研伦理委员会批准（审批号：031），符合医学伦理学原则，所有治疗及检测均取得患者或家属的知情同意。

1.2　治疗方法：

EGDS组患者入组后立即予右美托咪定（4mg/L）持续静脉泵注，以0.2μg·kg-1·min-1为起始剂量，根据镇静效果在0.2～0.7μg·kg-1·min-1之间调节，连续72h。按需镇静组仅在患者出现躁动或谵妄时静脉推注（静推）丙泊酚0.5～1.0mg/kg。每隔4h采用Richmond躁动-镇静评分（RASS）评估镇静效果，维持在-2～1分。所有患者均持续静脉泵注舒芬太尼（1mg/L）镇痛，首剂以0.2μg/kg缓慢静推后，根据患者反应，以0.1～0.2μg·kg-1·h-1静脉泵注维持镇痛。所有患者依据病情需要给予甘露醇脱水降颅压、止血或抗血小板等综合常规治疗。

1.3　观察指标及方法：

镇静过程中监测患者脑电双频指数（BIS）连续72h，BIS范围0～。采用多功能心电监护仪连续监测心电图，记录心率（HR）、平均动脉压（MAP）等。记录患者镇静前及镇静24、48、72h的生命体征、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、GCS评分、BIS值和动脉血气分析，以及机械通气时间、镇痛药物用量和不良事件发生情况。

1.4　统计学分析：

采用SPSS21.0软件进行统计学分析。计量资料呈正态分布，以均数±标准差（±s）表示，采用单因素方差分析或t检验；计数资料采用χ2检验。P0.05为差异有统计学意义。

2.1　两组患者基线资料比较（表1）：

表1

不同镇静方案两组急性脑损伤患者临床基线资料比较

例患者中剔除脑出血再次手术2例、脑疝病情恶化1例、家属放弃治疗1例、中途要求退出试验1例，最终共例完成治疗过程，其中EGDS组56例，按需镇静组49例；两组患者的性别、年龄、颅脑损伤类型、APACHEⅡ和GCS评分以及气管插管机械通气比例差异无统计学意义（均P0.05）。

2.2　两组患者临床参数比较（表2）：

表2

不同镇静方案两组急性脑损伤患者镇静前后各时间点临床参数比较（±s）

与镇静前比较，两组患者镇静后HR均显著下降，以EGDS组降低更为显著（均P0.05）。此外，按需镇静组RASS评分于镇静48h和72h、APACHEⅡ和GCS评分于镇静72h较镇静前明显改善（均P0.05），其余指标均无明显变化。与镇静前比较，EGDS组于镇静24h起动脉血二氧化碳分压（PaCO2）即明显升高，48h起MAP明显降低、GCS评分和BIS明显升高，且各指标均较按需镇静组明显改善（均P0.05）；EGDS组RASS评分于镇静24h和48h、APACHEⅡ评分仅于镇静72h明显低于镇静前（均P0.05），且与按需镇静组差异均无统计学意义（均P0.05）；EGDS组氧合指数（PaO2/FiO2）仅在镇静24h较按需镇静组显著升高（P0.05）。

2.3　两组患者机械通气时间和镇痛药物用量比较（表3）：

表3

不同镇静方案两组急性脑损伤患者机械通气时间和镇痛药物总量比较（±s）

EGDS组患者机械通气时间较按需镇静组显著缩短，且舒芬太尼总量较按需镇静组显著减少（均P0.05）。

2.4　两组患者不良事件发生情况比较（表4）：

表4

不同镇静方案两组急性脑损伤患者不良事件发生情况比较

与按需镇静组比较，EGDS组患者心动过缓发生率显著升高，而心动过速发生率显著降低（均P0.05）；两组低血压发生率差异无统计学意义（P0.05）。按需镇静组有2例发生意外拔管，而EGDS组无一例意外拔管事件发生。

随着治疗理念的进步，镇痛镇静已经成为危重患者常规治疗的组成部分，对提高患者舒适度、减轻应激性损伤起着重要作用。急性脑损伤患者能否从镇痛镇静中获益，何种镇静策略更为优越，目前尚无定论，仍是临床医生探索的问题。

Shehabi于年提出的EGDS是根据监测镇静深度来调整镇静药物种类和剂量，使患者处于浅镇静状态的一种新型镇静策略。随后在其发表的一项研究中观察到，与深镇静相比，EGDS指导的浅镇静可明显缩短机械通气患者脱机时间，降低d病死率和谵妄发生率[7]。按需镇静则是在患者躁动或影响治疗的情况下使用镇静药物。Brook等[8]发现，在优先镇痛基础上的镇静策略，不仅显著缩短了机械通气时间，ICU住院时间亦明显缩短。本研究在镇痛的基础上，对急性脑损伤患者采用EGDS策略，观察其临床效果和安全性。

脑损伤患者急性期治疗的重点在于维持生命体征平稳，降低应激水平，维持脑氧供需平衡，为神经功能恢复创造良好的条件[9]。BIS是运用非线性相位锁定的原理，通过对原始脑电图波形进行数学运算并量化赋值后，形成以0～表示的双频指数。BIS数值由小到大依次代表深度意识抑制和清醒，反映了大脑皮质的功能状态[10]。Shetty等[11]认为，应用BIS持续监测意识状态较临床主观评估更能改善机械通气患者的临床结局。本研究结果显示，采用EGDS策略较按需镇静可显著降低急性脑损伤患者的HR和MAP，且使生命体征更加平稳；EGDS组镇静48hGCS评分和BIS值均较按需镇静组显著升高，昏迷程度减轻，意识状态好转，提示EGDS策略可以改善急性脑损伤患者神经功能，有助于减轻脑损伤，利于脑功能恢复，与Yan等[12]的研究结果一致。脑损伤急性期由于应激和交感神经兴奋等因素导致儿茶酚胺释放增加，颅内压和脑灌注压升高，而脑灌注压过高是颅内压升高和脑水肿发生的原因之一[13]。同时，血压过高还可增加脑出血、癫痫发作等风险，因此合理稳定的血压水平是脑损伤急性期神经功能顺利恢复的有利条件。本研究结果显示，镇静可以有效降低患者MAP，进而可能有助于降低脑水肿的发生风险，与按需镇静相比，EGDS作用更为显著。心动过速常常是创伤应激的表现，EGDS可以降低HR，使之维持在安全范围且更为平稳，提示镇痛镇静能更有效地降低应激水平和脑细胞代谢，保护脑功能[14]。Humble等[15]发现，有效镇静可以降低急性脑损伤患者的颅内压及颅内温度，提高脑氧含量。与丙泊酚相比，右美托咪定可以更显著地降低乳酸/丙酮酸比例，这可能是EGDS策略发挥脑保护作用的机制之一[16]。EGDS能显著降低HR与右美托咪定的药理作用相关。无论采用EGDS还是按需镇静，均可使APACHEⅡ评分显著下降，提示急性脑损伤患者镇静有利于病情恢复。

充分的氧供和适宜的微环境是急性脑损伤后神经细胞功能恢复的必要条件。急性脑损伤患者常因舌后坠、呛咳反射减弱或消失，更易发生呼吸功能障碍；叩背、翻身、吸痰等频繁的护理操作更易影响患者氧合；机械通气的不适和人机对抗，躁动和循环的波动，也是影响氧合的重要因素。本研究结果显示，EGDS组镇静24hPaO2/FiO2较按需镇静组显著升高，提示EGDS可以改善早期氧合，为神经功能恢复创造更好的条件。本研究结果还显示，按需镇静组PaCO2显著低于EGDS组。PaCO2下降与脑损伤较重、中枢性过度换气而使镇静不足、呼吸频率过快有关。CO2下降可直接收缩脑血管，导致脑血流下降，不利于脑功能恢复[17]。本研究结果提示，EGDS较按需镇静更有利于维持急性脑损伤患者的呼吸功能，维持正常的氧合和CO2水平，更符合生理，可能更利于预后改善。

新型镇静药物右美托咪定通过作用于大脑蓝斑核和脊髓α2-肾上腺素能受体而发挥其药理作用，除有镇静药效外，还兼具镇痛作用[18,19]。本研究结果显示，EGDS组舒芬太尼总量较按需镇静组显著减少，可能与右美托咪定的镇痛作用有关。阿片类镇痛药物的减少，可避免该类药物的副作用[20]。右美托咪定维持浅镇静既可使人机协调，保留自主呼吸，又能最大程度地保留生理反射，避免了镇静不足和镇静过度的不利影响，这可能是EGDS组机械通气时间较按需镇静组显著缩短的原因[21,22]。本研究还显示，EGDS组意外拔管和心动过速的发生率较按需镇静组显著降低，低血压发生率差异无统计学意义，提示急性脑损伤患者应用EGDS较按需镇静更为安全，可行性更好。

综上所述，EGDS能安全用于急性脑损伤患者，在维持血流动力学稳定、改善氧合、缩短机械通气时间、改善神经系统功能、减轻病情、减少意外拔管等方面优于按需镇静。本研究为小样本单中心研究，且观察时间较短，EGDS对急性脑损伤患者神经系统功能预后和临床结局的影响尚需扩大样本、延长观察时间、进行多中心随机对照研究进一步验证。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

（参考文献略）