专家讲堂张海澄教授系列之五遗传性房室

张海澄教授系列之五

遗传性房室阻滞

张海澄

医院

资料来源：医学网

房室阻滞（atrioventricularblock，AVB）系指由于房室交界区不应期延长所引起的房室之间传导延缓（一度）、部分中断（二度）或完全中断（三度）的现象。临床上患者可出现心悸、晕厥、阿斯综合征甚至猝死。

尽管房室阻滞常常伴有基础心脏疾病如冠心病、心肌病、心肌炎及高血压等，但是遗传因素始终是家族性或者特发性房室阻滞的重要原因之一。

遗传性房室阻滞分为进行性和非进行性及其他伴有先天性心脏结构异常的房室阻滞。

一、进行性及非进行性房室阻滞

进行性心脏传导障碍（progressivecardiacconductiondefect，PCCD）或Lenegre-Lev氏病。年，法国学者MauriceLev和JeanLenegre先后报告双束支阻滞、逐渐进展为高度或三度房室阻滞的患者，部分伴有晕厥发作。嗣后证实Lev报告的病例是一种老年退化性疾病，是心脏左侧纤维支架硬化症(Sclecosisoftheleftsideofthecardiacskeleton)或老年心脏钙化综合征(Senilecadiaccalcificationsyndrome)进一步发展，累及到传导系统的双侧束支发生明显的纤维化或硬化，当发生双侧束支阻滞时称为Lev氏病。而Lenegre报告的病例经病理学检查证实，除双束支纤维化外，该组患者心脏传导系统都存在弥漫性纤维化，称为Lenegre病。由于两者临床表现很相似，因此有学者将此类患者称为Lenegre-Lev氏病。年美国心脏病协会（AHA）“现代心肌病定义和分类”以及年欧洲心脏病学学会(ESC)“心肌病分类共识”均明确把Lenegre病归入心肌病范畴。

Lenegre病属于常染色体显性遗传性疾病，男性多于女性，临床并非少见，是引起房室阻滞最常见的病因之一和起搏器植入的主要原因之一[1]。。其本质是传导系统组织纤维变性，单位区域中特殊传导纤维的数量下降，并逐渐被胶原纤维所取代，传导系统远端进行性纤维化变，病理改变较广泛，其中希浦系受累最早（常为右束支及左束支的中段和远端，以及浦氏纤维网）。偶可累及窦房结，出现窦缓及窦房阻滞等；少数病例还可累及房室结引发双结病变。但这种弥漫性病理改变多限于特殊传导系统内，邻近的心肌组织基本不受累，因此晚期病人也不以心力衰竭为特征。部分患者在新生儿期即可发病，青春期就可能进展为三度房室阻滞，发生晕厥或猝死。

分子遗传学研究表明，多种离子通道的基因在心脏传导系统的发生、发育和功能维持方面起到了重要的作用，也为心脏传导异常的研究打开了大门。

早在二十世纪70年代关于完全性房室阻滞的研究表明遗传因素是导致疾病发生的重要因素之一。嗣后遗传性束支传导阻滞的报道不断增多，年，Brink等[2]研究了一个来自南美洲的PCCD家系，首次将基因定位于19q13.2-q13.3。年Schott等[3]应用分子生物学方法对一个来自法国的Lenegre-Lev病家系（人）进行了研究，该家系中所有的患者心脏结构均正常，对于钠离子通道编码基因SCN5A进行分析，研究发现遗传位点位于3P21。

同时家族SCN5A基因测序研究结果表明：SCN5A基因第22内含子拼接部位高度保守区存在一个TC替代突变（iVS22+2TC），这种异常提示22号外显子结构内发生跳跃，导致电压敏感性的DH-IS4片段缺乏。且这种突变仅存在于患者中，说明SCN5A基因可以导致PCCD的发生。而且进一步研究表明，在非进行性传导障碍的家系中，SCN5A基因也存在异常，表明SCN5A基因不仅与PCCD有关，而且与非进行性传导障碍有关。

年Tan等[4]研究了一个心动过缓的家系，对各家系成员的SCN5A基因进行测序发现，所有患者SCN5A基因12号外显子发生了GC的转换，研究表明钠离子通道SCN5A基因突变时电压依赖的门控特性改变，减慢了心脏的传导速度。

分子遗传学研究表明钠通道基因SCN5A突变与房室阻滞密切相关。年Royer等报告进行SCN5A基因敲除后的纯合子大鼠未出生就已死亡，而存活的杂合子大鼠发生心脏传导障碍，并随SCN5A基因敲除大鼠年龄的增加而趋严重，但心功能未受影响，进一步确定了Lenegre病与SCN5A基因突变之间的因果关系。目前发现与相关的SCN5A基因突变位点达14处，各种突变通过相类似的机制影响钠离子通道的的功能，导致心脏传导性的改变。

Lenegre病患者的SCN5A基因突变使钠通道功能降低，失活加速，心肌细胞除极时Na+内流减少，0相除极的速度与峰值降低、传导减慢，从而导致心脏传导系统的希浦系、心室内和心房内产生不同程度的阻滞，心电图则表现为QRS波增宽，束支阻滞，双束支阻滞，进而发展为完全性房室阻滞。

Lenegre病与Lev氏病的心电图表现、临床表现极为相似，早期均表现为单侧束支或双束支阻滞，后期进展为高度或三度房室阻滞，并伴晕厥及猝死；两者的病理改变亦十分相像，病理改变均局限在心脏特殊传导系统，表现为传导系统进行性纤维化，组织学以局部硬化为特点，终末期时的病理更难区分。

鉴别诊断主要集中在：

（1）发病年龄不同：Lenegre病发病年龄低，多小于40岁，在新生儿期、青春期就可能出现单束支或双束支阻滞，发展为高度及三度房室阻滞的年龄亦偏低；而Lev病的发病年龄高，绝大多数为中老年患者，是一种老年性退行性病变，常与退行性瓣膜病、老年钙化综合征等并存。

（2）病变初始部位不同：Lenegre病最初发病部位常在右束支及左束支分支或更远端，甚至周围的浦氏纤维网；而Lev病主要累及左束支近端以及邻近的希氏束，相对较局限。

（3）家族聚集性不同：Lenegre病的遗传倾向明显大于Lev病，家族聚集性明显。

一般认为PCCD是一种原发性退行性变性或者是一种侵犯心脏传导系统伴有硬化衰老的过程[5，6]。但是研究发现老年人存在退行性病变或者纤维化改变，并没有发生PCCD[1，7]。

目前认为，PCCD是由于钠离子通道基因SCN5A的改变以及随着年龄增长心脏传导系统的硬化衰老共同作用所致[1]。同时由于遗传的异质性，相同基因改变的患者可以出现不同的表型，同样不同基因改变的患者可以表现为同一表型，患者之间往往存在表型的差异，值得







































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