综述迷走神经刺激治疗室性心律失常的进

王雪生,周祁娜,汤宝鹏.迷走神经刺激治疗室性心律失常的进展与展望[J].中华心律失常学杂志,,22(1):83-85,92.DOI:10./cma.j.issn.-..01.

室性心律失常（ventriculararrhythmia，VA）电风暴又称交感风暴，根据年美国心脏病学会/美国心脏学会/欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）《室性心律失常治疗与心脏性猝死预防指南》，将其定义为24h内自发2次或2次以上的室性心动过速（室速）或心室颤动（室颤），需要紧急治疗的临床症候群。交感风暴是心脏性猝死的主要原因，发生机制主要包括：内源性儿茶酚胺急剧增加、交感激活时离子通道功能紊乱、β受体的高活性、心脏交感神经的分布异常等。此外交感神经过度激活和交感神经重构是心肌梗死后VA发生的重要机制之一，慢性心力衰竭患者亦存在交感神经过度激活，其与VA的发生密切相关。颈迷走神经刺激（vagusnervestimulation，VNS）能抑制心肌梗死后的交感神经活性和交感神经重构，逆转交感神经过度激活引起的心电生理改变，提高室颤阈值，预防心肌梗死后VA发生；经皮耳迷走神经刺激（transcutaneousauricularvagusnervestimulation，ta-VNS）能降低交感神经活性、改善心率变异性、抑制心脏电重构。本文主要对这两种迷走神经刺激途径治疗VA的研究进展做一综述。

迷走神经刺激通过干预自主神经活性，治疗VA的研究已有很长的历史。早在年，Einbrodt首次报道颈部VNS降低VA的诱发率，在VNS过程中难以诱发室颤。年，Scherlag等[1]发现VNS可终止冠状动脉结扎过程中自发性室速的发生。随后Kent等[2]研究证实VNS可增加急性心肌缺血易感期的室颤阈值，具有抗心律失常作用。自此，大量研究均表明VNS可预防冠状动脉结扎引起的心律失常[3,4]。Vanoli等[5]研究发现慢性VNS可减少心肌梗死恢复期室颤的发生率（%降至10%）。Takahashi等[6]采用氯化铯在兔心脏诱发出早后除极和单形性室速和多形性室速，对右侧迷走神经进行50Hz高频刺激，刺激强度为引起窦性心率减慢的3倍电压。研究发现单形性室速起源于早后除极引起的触发活动，而多形性室速则具有多种起源。VNS通过降低早后除极振幅的机制抑制单形性室速的发生，但不能抑制多形性室速。

然而，迷走神经对于正常心脏的作用一直存在争议。早在年，研究者提出在正常动物心脏很难证实VNS提高室颤阈值，他们发现高强度的迷走神经刺激（在交感神经活性降低的条件下）对心室易感性仅产生轻微的影响。相反，在开胸直接刺激心脏交感神经纤维时，迷走神经刺激可明显增加室颤阈值，提示异常增高的交感神经活性是VNS发挥抗室颤作用的前提，迷走神经刺激具有间接拮抗肾上腺能活性增高诱发室颤易感性的作用[7]。Nazeri等[8]研究了急性迷走神经刺激对正常犬心脏电生理特性和室颤发生的影响，采用非接触性单极电极记录心室3个部位电生理特征：间隔基底部、心尖部室间隔和侧壁。结果发现急性VNS可缩短间隔基底部、顶部的周长，但不改变侧壁周长。此外，VNS显著减少间隔顶部和侧壁的平均电重构指数，VNS增加间隔基底部的平均电幅度，显著降低了间隔顶部和侧壁的平均电幅度，提示急性迷走神经刺激对犬心肌发生室颤的电生理特性的作用具有空间异质性。最近，Lee等[9]为以探讨VNS是否对自主神经功能正常的健康心脏产生副作用为目的，将迷走神经刺激脉冲发生器植入大鼠背部皮下，观察长期应用VNS对健康鼠心脏电生理特性的影响。发现慢性VNS可改变健康大鼠心脏的电生理特性，表现为缩短动作电位时限（APD50）、复极时间（APD80），增加心肌传导速度，而VNS并不引起心室射血分数和APD空间离散度的改变，提示VNS对心脏功能并无副作用。此外，在心脏程序刺激中，VNS可降低VA的易感性。

因此，近年来研究者们提出颈迷走神经刺激术，即低强度迷走神经刺激（lowlevelvagusnervestimulation，LL-VNS），最早应用于临床癫痫的控制，采用的方法是将神经刺激电极植入颈迷走神经干，再将刺激脉冲发生器植入胸壁皮下囊袋内，进行持续或间断的低强度高频刺激[10]。Shen等[11]将植入性神经信号记录仪植入犬星状神经节，证实持续左侧LL-VNS能显著减少交感神经放电的频率和放电时限，抑制星状神经的交感神经重构。Zhang等[12]通过缺血再灌注犬模型证实LL-VNS可减少在缺血再灌注的模型犬中VA的发生，其抗心律失常作用可能与抑制炎症反应有关。胡笑容等[13]发现迷走神经刺激在成年大鼠中具有抑制缝隙连接蛋白43（Cx43）脱磷酸化和抗缺血性心律失常的效应，提示Cx43的变化可能是迷走神经刺激的抗缺血性室性心律失常的重要机制之一。Huang等[14]在刺激犬左侧星状神经节诱发交感神经过度激活状态，同时给予迷走神经刺激，结果发现迷走神经刺激能逆转左侧星状神经节刺激诱导的心室电生理特性变化，并抑制室颤的发生。何文博等[15]发现迷走神经刺激使左、右心室共8个部位的有效不应期（ERP）显著延长。此外也有研究证实迷走神经刺激对心脏电生理特性具有保护作用，如够延长PR间期与RR间期，同时也降低除颤阈值，提高室颤阈值，增加除颤的有效性[16]。

上述动物研究表明LL-VNS能抑制心肌梗死后交感神经活性和交感神经重构，逆转交感神经过度激活引起的心电生理改变，提高室颤阈值，预防心肌梗死后VA发生。虽然近年来LL-VNS治疗心血管疾病取得了一定进展，开辟了新的治疗途径，然而尚无临床研究证实长期慢性LL-VNS对VA的治疗作用。LL-VNS的侵入性是阻碍其进行大规模临床试验的一个重要因素。LL-VNS需在胸壁皮下的颈迷走神经干周围植入一个双极神经刺激器，由此产生切口感染、测试刺激或电极故障引发心律不齐、声音嘶哑、吞咽困难、咳嗽和疼痛等临床并发症[17]。此外，各类植入型神经刺激器均非常昂贵，一般都在十几万元左右，以寿命5年计算，折合每年需3.6万的基本费用，一般患者难以接受。这些限制了LL-VNS在临床的应用。

ta-VNS是一种无创非侵入性、操作简单的治疗方法。目前已有临床对照研究初步证实ta-VNS具有和VNS一样的治疗作用，能安全、有效地治疗药物难治性癫痫[18]和抑郁症[19]，是一种经济的、可广泛应用的治疗选择。

迷走神经耳支（也称Arnold神经）是迷走神经在体表的唯一分支，起自迷走神经上神经节（颈静脉节），自该节发出一个分支后，再接受舌咽神经下神经节的一支合成耳支。主要分布在耳甲艇以及耳甲腔邻近耳轮脚起始部位区。迷走神经耳支的传入神经纤维主要投射到孤束核以及脑干的其他核团，如三叉神经核、迷走神经背核及疑核等。孤束核是心血管自主神经传入信号的主要接受区域，是耳-心-迷走神经反射弧的重要组成部分。刺激外耳道或耳甲区可以激活迷走神经耳支直接投射到孤束核的一般内脏感觉传入纤维，通过与内脏运动核迷走神经背核联系，激活迷走神经传出神经纤维，对内脏进行调节。

年，Nogier在维也纳欧洲针刺学会上首次报到耳心反射。Prasad[20]报道1例因冲洗耳道而导致患者脉搏停搏、心音消失、呼吸急促喘息的现象。Moorthy等[21]报道1例麻醉状态下接受耳窥器插入和鼓膜切开术的儿科患者，刺激耳道出现窦性心动过缓和室性早搏。上述几种临床情况提示，耳-心-迷走神经反射是刺激分布于耳道和鼓膜的迷走神经耳支抑制心脏活动的病理机制。

近两年，研究者们借鉴耳-心-迷走神经反射这一病理生理机制，发现ta-VNS具有治疗心血管疾病的潜在作用。Clancy等[22]最新研究证实ta-VNS增加低频/高频（LF/HF）比值，改善心率变异性，降低皮肤交感神经活性，提示ta-VNS对健康人心脏自主神经系统具有调节作用，改善交感/副交感神经的平衡状态。Yu等[23]发现低强度耳神经刺激可逆转快速心房起搏引起的心房电重构，降低房颤的诱发率。对慢性冠心病合并心功能Ⅲ~Ⅳ级心力衰竭（心衰）患者的安慰剂对照研究显示：ta-VNS可有效改善患者左心室收缩功能、心衰临床症状和6min步行距离，且有效性持续3个月[24]。动物研究发现，慢性间断低强度ta-VNS可改善犬心肌梗死恢复期的心功能、心肌纤维化、抑制左心室重构，降低血清高敏C反应蛋白（hs-CRP）、去甲肾上腺素和N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平[25]。可见，ta-VNS能降低交感神经活性、改善心率变异性、改善左心室收缩功能、抑制左心室重构、抑制快速心房起搏引起的急性心房电重构。

虽然，颈部迷走交感干为支配心脏活动提供重要的传出神经纤维，但迷走神经中超过80%的神经纤维为传入神经纤维，将内脏器官包括心脏的信息传递至中枢神经系统。迷走神经刺激很可能引起传入神经和传出神经同时活化，通过引起对侧自主神经活化反馈，激活交感干和迷走神经背核。然而迷走神经刺激时迷走神经传入纤维对传出纤维的控制尚不清楚。Yamakawa等[26]的研究评价了迷走神经离断对心脏血流动力学的调节，以及迷走神经刺激对心脏电生理特性的影响，从而描述传入神经活化的影响。结果发现：对侧迷走神经干离断并不改变迷走神经反应，阿托品对心室激活恢复时间间隔的影响类似双侧迷走神经干离断的作用。迷走神经刺激激活了同侧迷走神经的传入纤维，其反馈抑制心脏副交感传出纤维对心脏电生理特性和血流动力学的影响。

无论是颈部还是耳部迷走神经刺激，均是对外周迷走神经的干预。Machhada等[27]首次观察副交感神经起源的中枢神经核团——迷走神经背侧运动核（dorsalvagalmotornucleus，DVMN）对心室电活动的支配及影响。发现急性迷走神经背侧运动核抑制可引起心室有效不应期缩短、室颤阈值降低、QTc间期延长，提示迷走神经背侧运动核中的迷走神经节前神经元活性支配着副交感神经对心室电活动的控制，首次证实中枢神经是副交感神经功能性支配心室的基础，并强调了神经退行性疾病因出现迷走神经背侧运动核活性降低而易出现室性电活动紊乱的易感性。因此，我们推测慢性低强度刺激迷走神经背侧运动核可能成为神经退行性疾病合并VS的治疗新途径。

在心房颤动（房颤）的介入治疗中，刺激心外膜神经丛可引起显著的迷走神经效应。Wang等[28]研究通过犬缺血再灌注模型研究心房心外膜神经丛刺激（GPS）对VA的影响，发现神经丛刺激显著增加心室有效不应期和心率变异性，减少缺血再灌注诱发的VA，且神经丛刺激组的Cx43和磷酸化Cx43显著减少，而对照组Cx43无明显改变。

耳郭是唯一有迷走神经分布的体表区域，而耳针疗法又是应用较为广泛的针刺术。中医耳针取穴：耳迷根穴是近代研究和命名的耳穴，其位置在耳背与乳突交界的根部，耳轮脚对应处。可以调节迷走神经，常用于内脏止痛，纠正心律。高昕妍等[29]在自发性高血压鼠的研究结果显示，针刺耳甲区具有明显降低动脉压和稍有抑制心率的效应，且明显优于针刺同样具有迷走神经分布的内关穴的效应。同时，左侧心迷走神经干放电增加，而交感神经心支的活动被抑制。切断颈迷走神经后，或经颈动脉注射阿托品后，耳针的降压作用基本消失，而此时心交感神经放电有所增加。可见，针刺耳甲区可以激活迷走神经，增强副交感神经系统的兴奋性以对抗交感神经的异常兴奋状态，即存在耳-心-迷走神经反射。

耳穴治疗心律失常早在十几年前就有报道。针刺内关并配合耳穴（心、神门、交感）治疗频发室性早搏、频发房性早搏和窦性心动过速也取得了良好的效果[30]。国内外知名的耳针专家管遵信教授报道针刺耳穴（心、交感、神门、小肠、耳迷根、皮质下等穴）可有效治疗中西医药物治疗无效的心律失常，包括早搏、阵发性心动过速和房颤[31]。耳针疗法在我国传统医学是应用较为广泛的一种针刺术，虽然有大量治疗心律失常成功的先例，但由于这些传统医学的报道均为病例报道，缺乏系统、规范、大规模的临床研究，因而缺乏说服力。

VNS对VA保护作用已在多种实验动物得到反复证实，然而，由于VA的复杂性和常合并器质性心脏病等特点，以及LL-VNS的侵入性、神经刺激器价格昂贵等原因，限制了VNS治疗VA的临床研究。

ta-VNS对于患者来说，是一种有效安全的辅助治疗措施。相对于LL-VNS，ta-VNS的并发症少并且操作简便、价格便宜，为VA的治疗提供了新的思路和途径。我国传统耳针疗法与ta-VNS在治疗VA的作用机制可能具有相近之处，其确切机制有望从动物实验到临床研究，或需要更大的临床研究来进一步验证其效果。

参考文献略