狂犬病的临床表现和诊断节选自upto

　　Author:AlfredDeMaria,Jr,MDSectionEditor:MartinSHirsch,MDDeputyEditor:JenniferMitty,MD,MPH翻译:陈美芳,副主任医师

ContributorDisclosures

我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。文献评审有效期至：-05.

专题最后更新日期：-09-26.

引言狂犬病是最古老、最可怕的人类感染之一，在所有感染性疾病中的病死率最高。

本文将总结狂犬病的流行病学、临床表现和诊断。狂犬病患者病情发作的处理以及感染预防将单独讨论(参见“狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗”和“应何时进行狂犬病预防”和“Treatmentofrabies”)。

病毒学虽然起初认为所有狂犬病都是由一种病毒引起的，但现在看来，其似乎是由弹状病毒科狂犬病毒属的多种亲神经病毒所致[1,2]。抗原和分子遗传技术已经表明，该属中的多种病毒均可引起临床表现类似狂犬病的疾病。可根据病毒基因测序确定可能的传播媒介，如银毛蝠或浣熊[3]。

弹状狂犬病毒属的病毒体含单链RNA基因组，编码5种结构蛋白。其中一种基因编码外部糖蛋白，其为病毒中和抗体的主要靶点。针对内部核蛋白编码基因的核苷酸测序可鉴定出多种狂犬病病毒变异株，以及与之相关的宿主物种。

发病机制

病毒的亲嗜性和传播—狂犬病病毒具有嗜神经组织倾向，通过外周神经传至中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)。目前尚不清楚狂犬病是通过何种机制引起严重的中枢神经系统疾病。狂犬病毒可能会引起神经功能障碍(如自主神经不稳)，而非神经元死亡。神经元或CNS中其他细胞的线粒体功能障碍所致氧化应激也可能导致相关异常表现[4]。

病毒体先在侵染部位附近的肌细胞内增殖，然后进入局部运动和感觉神经[5]。每个病毒体均包绕有脂蛋白包膜，包膜上分布有刺突糖蛋白[1]。在病毒侵染后，这些糖蛋白的突起部分会与肌细胞质膜上的烟碱型乙酰胆碱受体相结合，然后进入细胞内[6]。病毒进而侵入神经细胞。但由于神经元不表达乙酰胆碱受体，故可能是其他未知的受体辅助其进入。

随后病毒每天以50-mm的速度在外周神经轴浆内逆行，向中枢迁移，直至到达脊髓后根神经节[7]。狂犬病病毒之后迅速沿脊髓上行至脑部，首先侵犯间脑、海马和脑干[8]。

病毒沿着躯体和自主神经系统离心传播，导致广泛播散[9]。在唾液腺等神经支配丰富的区域，出现大量病毒复制和脱落[7,10]。

尽管许多神经元都受到病毒感染，但与其他感染性脑炎病因(如单纯疱疹病毒)所致神经病理学表现相比，其神经病理学表现相当轻微[11]。例如，尸检发现，死者存在轻度脑水肿和血管充血。感染引起的镜下改变包括：血管周围单个核细胞袖套状浸润和小胶质细胞活化；偶可见到噬神经细胞现象(神经细胞被吞噬细胞破坏)。在没有炎症或变性的部位中，中枢神经系统神经元内可能存在致密的胞浆内卵形包涵体(即，内基小体)。

宿主对感染的易感性—患者对狂犬病的易感性与几个因素有关[10,12]。例如，和隔着衣服的咬伤相比，头面部裸露皮肤处有明显唾液污染的咬伤更易导致增殖性感染，因为前一种情况下唾液可能会被衣物吸收。

可能增加宿主感染易感性的其他因素包括：

●病毒变异株

●感染的病毒量

●咬伤部位的神经分布程度

●宿主的免疫和遗传学情况

所有哺乳动物均易感狂犬病毒，但不同物种的易感性有差异。例如，狐狸、土狼、狼、豺狼相当易感，负鼠则抵抗性较强[10]。

流行病学

地理分布—狂犬病呈全球性分布，仅极少数地区例外，包括南极洲、新西兰、日本、瑞典、挪威、西班牙和一些加勒比群岛[13]。除夏威夷外，美国各地都有发现狂犬病[14]。

尽管路易·巴斯德在年就发明了第一支狂犬病疫苗，但据WHO估计，全球每年仍有约60,人死于该病，且实际人数可能多于此[15]。大部分死亡发生在发展中国家，其原因是没有充分控制家养动物的狂犬病。

美国自-年报告了83例人狂犬病，平均每年报告2-3例[16-18]，其中25例(30%)系人在流行地区(例如，萨尔瓦多、海地、菲律宾和阿富汗)接触患病动物所带入，5例见于组织或器官移植受者。

传播—大部分狂犬病都是由动物咬伤时唾液暴露所致。极少病例是由非咬伤性暴露导致(如，吸入蝙蝠洞穴内的病毒气溶胶、实验室操作时不慎感染病毒)，或者因移植隐匿性感染狂犬病的供者的组织或器官导致[19-22]。

据报道，尚不存在狂犬病经感染者传染给医护人员或家庭成员，或通过污染物或环境表面传播的情况[13,14,23]。(参见“Treatmentofrabies”,sectionon‘Infectionprevention’)

动物宿主—发展中国家报道的人类狂犬病中，至少有90%是由犬传播导致。20世纪50年代之前，美国的狂犬病死亡病例大部分是由犬狂犬病所致；但到20世纪70年代，美国已基本上消灭了该传染源[10]。到20世纪60年代后期，野生动物开始成为美国人类暴露的最主要来源。

美国的狂犬病监测已确定了4种主要动物储存宿主，即蝙蝠、浣熊、臭鼬和狐狸[24-26]。根据造成感染的狂犬病毒株的基因特征，人类的主要感染源为蝙蝠。-年间，美国53例非组织或器官移植所致的本土获得性人狂犬病病例中，46例(87%)是由蝙蝠所携带的病毒株所致[16-18]。但许多患者并无蝙蝠咬伤史，或仅记得曾在蝙蝠出没的地方呆过[27]。

虽然沙鼠、花栗鼠、豚鼠、松鼠、大鼠、小鼠和兔子等小型啮齿类动物易感染狂犬病病毒，但不常发生狂犬病[25,28,29]。动物狂犬病流行病学详见其他专题。(参见“应何时进行狂犬病预防”)

组织或器官移植—若采集移植用组织或器官时未诊断出供者存在狂犬病，则可能经此途径传播病毒[22,30-34]。例如，曾有4例受者移植了同一位器官供者的肾脏、动脉节段和肝脏，该供者死于不明原因脑炎，而这4例受者也发生了脑炎[30]。通过免疫组织化学和直接荧光抗体染色发现，所有移植受者的多个组织中都存在狂犬病毒。移植受者脑组织的组织病理学检查发现胞浆内有病毒包涵体，提示内基小体(图片1)。4例移植受者中的3例以及供者均存在抗狂犬病病毒抗体，而且供者曾被蝙蝠咬伤。

暴露前后采取预防措施似乎可降低感染风险，例如：

●一项针对移植感染供者的实体器官所致狂犬病的研究发现，受者中除1例曾接种过狂犬疫苗的存活外，其余均死亡[22]；调查期间，另有2例角膜移植受者接种了狂犬疫苗，始终未出现症状。

●年，2例患者移植了一名死于狂犬病样疾病供者的肾脏，分别在术后42日和48日出现了狂犬病的体征和症状[35]。而2例接受了暴露后预防的角膜移植受者术后至少8个月健康状况仍良好。

狂犬病预防详见其他专题。(参见“狂犬病免疫球蛋白和狂犬病疫苗”)

潜伏期狂犬病在暴露后的平均潜伏期为1-3个月，但可短至数日，或长达许多年[12,16,36,37]。例如，一项研究纳入了32例狂犬病患者，其中部分报告了明确的动物咬伤史，中位潜伏期为85日(53-日)[16]。另一例人狂犬病由8年前在巴西发生犬暴露引起，因此推测该病毒可能存在潜伏性感染和/或缓慢增殖[37,38]。

在移植者中，从移植感染器官到受者出现症状的间隔时间各异。一项研究中，4例受者在移植后30日内发生了脑炎[30]。另一起狂犬病从移植供者传播到受者的事件中，受者在术后18个月死于狂犬病[31]。

若暴露部位神经支配丰富，则潜伏期较短，例如面部暴露的潜伏期短于四肢暴露。潜伏期较长的原因还可能包括：预防治疗不充分，或有未知的新发暴露[39]。

临床表现一旦患者出现相关临床体征，狂犬病通常就会导致进行性脑病和死亡，极少有例外[38,40]。(参见“Treatmentofrabies”)

前驱症状—前驱期时通常不会考虑到狂犬病，其以非特异性症状作为开端，如低热、寒战、不适、肌痛、乏力、疲劳、厌食、咽痛、恶心、呕吐、头痛，并偶有畏光。前驱期持续几日到1周左右[8]。

如果存在从咬伤部位向近侧辐射的感觉异常，则可能提示为狂犬病毒感染[41]。患者可能会描述多种症状，包括咬伤部位出现疼痛、压痛、麻刺感、瘙痒、烧灼感、局部温度觉异常或麻木[42]。此外，在前驱期和整个病程中可能存在叩诊性肌肉水肿(叩诊部位肌肉耸起)[43]。

临床狂犬病—感染可能进展为两大类疾病：脑炎型(狂躁型)狂犬病和麻痹型(哑型)狂犬病，两者初期均会出现上述非特异性前驱症状[3]。脑炎型狂犬病更常见(占80%)。

蝙蝠狂犬病偶尔呈不典型表现[8]。不典型特征包括感觉和运动功能障碍、前驱期中被咬肢体出现舞蹈样运动、局灶脑干损伤体征、脑神经麻痹、肌阵挛及抽搐[8,44]。

咬伤程度、伤口和头部的距离及接触的分泌物量都对病程有极大影响。

脑炎型狂犬病—脑炎型狂犬病的典型表现包括发热、恐水、咽肌痉挛以及多动，后逐渐发展为麻痹、昏迷及死亡[3]。下述症状和体症是此类狂犬病的典型表现[3,42]：

●恐水为狂犬病最具特征性的临床表现，见于33%-50%的患者[3,42,45]。患者初起感到有些咽部不适或吞咽困难，随后突然出现对水的强烈恐惧感，会在试图饮水时出现不自主的咽肌痉挛。在疾病的较晚时期，就连看到或提到水都有可能引起咽肌的不自主痉挛。

●气流恐惧症也是对狂犬病具有诊断意义的表现，但没有恐水病常见(在一篇病例系列研究中，发生率约9%)[45]。患者感受到一股气流就可触发咽肌痉挛，可持续5-15秒。膈肌及辅助呼吸肌在吸气时痛性痉挛可导致误吸、咳嗽、窒息、呕吐及呃逆；这些肌肉严重痉挛时可导致窒息及呼吸骤停[8,12]。

●面部肌肉可能挛缩，导致面部扭曲，肌肉强直可导致颈部和背部过度伸展(角弓反张)。

●约25%的患者会出现自主神经系统不稳定[45]。自主神经系统过度兴奋的体征包括多涎、流泪、流汗、“鸡皮疙瘩”以及瞳孔扩张。也有关于高热及低体温交替出现的报道。心动过速及心律失常常见，可能与病毒直接损害导致的心肌炎有关[46]。

●患者可能出现构音障碍、吞咽困难，或者诉有复视或眩晕。在一项回顾性病例系列研究中，约半数的患者都有吞咽困难[45]。

●激越状态及好斗性也比较常见(见于约50%的患者)[45]。患者可能间歇性表现出广泛性兴奋(generalizedarousal)或过度兴奋，引起定向障碍、意识波动、躁动、激越状态、以及视幻或听幻觉。患者可能在好斗和躁狂后出现一段安静期。

体格检查可发现意识状态改变、肌张力增强，肌腱反射亢进伴巴氏征阳性以及肌束震颤。可能出现颈强直。患者出现昏迷时，通常可见弛缓性麻痹伴广泛性反射消失。患者通常死于呼吸及血管衰竭。

麻痹型狂犬病—不足20%的狂犬病患者表现为上行性麻痹，可类似于吉兰-巴雷综合征。这些患者在疾病晚期前都极少出现脑受累表现。(参见“成人吉兰-巴雷综合征的临床特征和诊断”)

在上述前驱症状后，患者出现弛缓性麻痹。咬伤患肢的麻痹通常最为显著，随后呈对称性或非对称性扩散。体格检查可见肌束颤动；深部腱反射及跖反射消失。

患者可能诉有头痛以及受累肌肉疼痛伴轻度感觉障碍。有时可见颈强直及脑神经麻痹，而恐水不常见。

随着麻痹上行，患者出现严重截瘫、括约肌张力丧失，随后出现吞咽肌及呼吸肌麻痹，进而死亡。

并发症—大部分狂犬病患者于昏迷后2周内死亡，但也有在重症治疗支持下达到更长病程的报道[22]。此外，自年起，出现了少数临床狂犬病患者存活的报道。

患者经常死于并发症，例如在脑炎型狂犬病中窒息和呼吸骤停，其继发于肌肉痉挛或不能控制的全面性发作，或麻痹型狂犬病中的呼吸肌麻痹[47]。

室上性心律失常、房室阻滞、窦性心动过缓及窦性停搏伴非特异性ST-T段和T波改变均有报道。尸检中发现过心肌炎，伴有病毒侵袭及淋巴细胞浸润的证据。

狂犬病的治疗参见其他专题。(参见“Treatmentofrabies”)

实验室检查—常规实验室检查无特异性。经常可见外周血白细胞增多。存在一系列提示脑膜炎或脑炎的临床特征时，腰椎穿刺检查可能见脑脊液淋巴细胞增多(平均60/μL)[45]。脑脊液蛋白水平通常会升高，但一般低于mg/dL；葡萄糖浓度正常。狂犬病中不常见血性脑脊液。

影像学检查—疾病早期的CT表现一般正常。较晚期时可能出现脑水肿。MRI可能显示海马、下丘脑、脑干有T2信号增强区[48]。

诊断狂犬病的诊断需要全面的患者病史和对疾病的高度警惕[49]。动物咬伤处周围出现感觉异常提示狂犬病。可在死亡前诊断狂犬病的方法包括：对皮肤活检样本进行病毒特异性免疫荧光染色、从唾液中分离出病毒，或者检测血清或脑脊液中的抗病毒抗体。临床评估也应尽力除外其他一般来说较易治疗的疾病(如，单纯疱疹病毒性脑炎)(流程图1)[36]。(参见下文‘鉴别诊断’)

有关狂犬病的诊断详见美国CDC网站：

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