中药参松养心治疗心动过缓有效来自一项双

　　YunfangLiu,1NingLi,2ZhenhuaJia,3FengLu,4andJielinPu2

　　1山东大学医学院诊断科，济南，中国山东，

　　2中国医学科学院北医院心脏研究所病理与生理研究中心,中国北京，

　　3省中西医结合研究院/国家中医药管理局络病重点研究中心，石家庄，中国，

　　4山医院，济南，中国山东，

　　摘要：

　　通过一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，对参松养心(SSYX)治疗心动过缓的安全性和有效性进行了评估。患有心动过缓的患者被随机分配到2组，分别接受为期4周的SSYX治疗(试验组，n=)或安慰剂治疗(对照组，n=)。在治疗前及治疗后分别对患者进行心电图(ECG)、24小时连续心电图记录、超声心动图、肝肾功能进行了检测。结果发现，在治疗结束时，试验组患者的平均心率、最快心率、及最慢心率均显著高于对照组(P值分别小于0.05或0.01)。与治疗前相比，治疗后试验组患者的平均心率、最快心率、及最慢心率均显著上升(P值分别小于0.05或0.01)。另外，治疗后试验组的有效性及症状评分均显著优于对照组(P值均小于0.01)。本研究未发现严重不良反应。综上，SSYX治疗可显著增加心动过缓患者的心率，且无严重副作用。但SSYX治疗心动过缓的具体机制尚待深入研究。

　　1.前言

　　心动过缓的特征为每分钟脉搏次数低于60次，它在健康人及某些疾病患者中非常常见[1,2]。心动过缓可能是一般传导系统疾病的常见表现，也可能是用药物治疗对房颤(包括一系列心律失常，如窦性心动过缓、窦性停搏、心房纤颤或扑动、及阵发性室上性心动过速)进行控制所导致[3]。心动过缓的最常见症状为间歇性晕厥或先兆晕厥，但通常为非特异性表现。某些窦房结疾病患者并不能通过运动来使其心率获得适当增加;另一些患者可能表现为根本病因(如心肌梗死或药物毒性)所致的症状。

　　心动过缓可包括窦房结功能障碍(病态窦房结综合征)及房室传导阻滞[4,5]，其症状常与心动过缓自身及自主神经系统功能紊乱(如眩晕、疲劳、虚弱、胸闷、及心力衰竭)有关。对这些患者单纯使用纠正心动过缓的治疗方法可能不能有效消除这些症状[6]。另外，当前可用的增加窦性心律的药物(如阿托品、异丙基肾上腺素、茶碱)由于其副作用而不能长期耐受[7-9]。由于对窦自主性进行超速抑制可能会引起长时间停博，因此当心动过速停止时，患者常出现晕厥[10]。由于大多数抗心律失常药物及对心动过速者进行心率控制的药物均通过阻断房室传导(如??肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、或洋地黄)而发挥效应，它在终止快速性心律失常时常会引起严重的心动过缓，因此对心动过缓-心动过速综合征的管理非常困难。对这些患者常在进行药物治疗前植入心脏起搏器[11]。因此，对于治疗此类患者来说，有效而副作用小的药物已经引起了高度的 　　中药治疗心律失常相关的疾病已有数千年的历史了。参松养心(SSYX)是一种中药，最初被用于治疗心脏快速性心律失常。SSYX是中药材的一部分，含有12种成分，包括人参、麦冬、甘松根等。前期研究结果提示，SSYX的某些作用对于治疗症状性心动过缓可能有效。小样本的临床研究也已证明，SSYX可有效降低室性早搏并预防心动过缓[12，13]。全细胞膜片钳实验结果显示，SSYX是多种离子通道阻滞剂[14]。前期研究结果还显示，SSYX在引起心率轻度增加的同时，可降低室性早搏次数[15，16]。不过，目前尚无对此进行研究的大规模临床试验，因此对于SSYX的临床效应也无来自多中心试验的循证证据对其进行支持。为了深入证明SSYX的效应并积累临床资料，我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，来全面评估SSYX对心动过缓患者进行治疗的有效性与安全性。

　　2.患者与方法

　　2.1纳入标准与排除标准

　　本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究。年龄介于18岁到70岁之间、患有症状性心动过缓(平均心率40~60bpm)的患者被招募参加本次研究。对于那些具有使用永久性起搏器适应症的患者，仅当其拒绝接受永久性起搏器治疗时，才可被纳入本次研究。

　　具有以下最少一项特征的患者本纳入本次研究：(1)患有病窦综合征，且1)平均心室率40-50bpm;2)平均心室率50-60bpm，最低心室率低于35bpm，且同时具有心动过缓相关的症状;3)在快速性心律失常被终止≥2.0s后，出现窦性心律或其他心房、房室交界、心室逸搏心律。(2)患有房室传导阻滞(AVB)，且1)3度AVB，曾发生持续时间不超过2.5s的心搏停止，或苏醒状态下逸搏心律不低于40bpm;2)2度AVB;3)1度AVB，且PR间期延长超过ms或因房室同步丢失而出现症状。(3)患有慢性双束支或三束支阻滞。(4)患有心动过缓-心动过速综合征。

　　本研究的排除标准如下：(1)药物诱导性心动过缓患者;(2)有内分泌或代谢性异常及电解质失衡的患者;(3)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者;(4)重度充血型心力衰竭(NYHA分级III或IV级)患者;(5)无法控制的高血压;严重呼吸功能障碍或哮喘患者;(6)肝肾功能紊乱患者;(7)原发性造血系统疾病患者;(8)怀孕或哺乳的患者;(9)对待研究药物过敏的患者;(10)同时参与其他药物研究的患者;(11)血压低于90/60mmHg;(12)心动过缓发生少于2月者;(13)因心动过缓发生晕厥者;(14)R-R间期≥3.0秒者;(15)当前接受I、III或IV类抗心律失常药物治疗的患者。

　　在本研究中，对患者就研究方案进行了全面的解释，所有研究对象均签署了知情同意书。本研究已得到中国医学科学院及北医院心血管病研究所、及其他10家医院医学伦理委员会的批准。

　　2.2研究设计

　　本项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验于年10月到年7月在中国大陆11家医院开始实施。利用Q-DAS统计软件采用随机排列区组法对患者进行随机分组，并根据研究中心进行分层。根据患者所在地分成11个区域，分别接受为期4周的SSYX或安慰剂治疗(剂量：1.6g，每日3次)。SSYX胶囊及安慰剂均由以岭药业股份有限公司(中国，石家庄)生产及测试。SSYX胶囊与安慰剂在大小、重量、颜色、味道等方面均完全相同。另外，对每个患者胶囊服用量进行计数，以检测患者对治疗的依从性。

　　在研究开始前，利用随机数字表对所有患者进行分组。所有研究人员均不知道具体的分组情况。将每个患者的分组情况密封于一个信封中，信封上写上患者对应的数字代码，从而确保患者的顺序无法更改。将信封按顺序排列。该随机序列由主要研究者在第一个研究对象招募前数月时完成。所有评估工作均由对治疗分组不知情的医生或护士，使用相同的调查表及指南来完成。

　　对于每个患者，均详细筛选其病史、体检结果、血液检测结果(包括血糖、电解质、GPT、GOT、肌酐、尿素氮)、12导联心电图、24小时Holter记录、超声心动图检测结果。利用24小时Holter记录对心动过缓进行诊断。在4周时对患者进行随访。所有检测工作均由两名研究人员单独进行，并将结果去平均值。对所有分析，要求不同分析人员及统一分析人员多次分析结果之间的变异系数均低于5%。图1显示了研究对象筛选及招募的流程图。

　　按以下数据对本研究所需的最小样本含量进行计算：与安慰剂相比，受试药物的临床疗效约为60%，对照约为40%，α值取0.05，β值取0.2(检验效力80%)，计算结果为每组需要98例研究对象。考虑到患者退出情况，本研究最终设计为共纳入名患者(试验组和对照组各名患者)。

　　2.3结果检测

　　主要结果为24小时Holter记录提供的客观结果，次要结果为症状评分等主观结果。

　　根据年发表的《中药新药治疗冠心病的临床研究指导原则》[9]及年发表于中西药结合治疗冠心病及心律失常研讨会的《冠心病治疗效果及心电图评估标准》[17]，来对SSYX胶囊治疗效果进行评估。

　　根据24小时Holter记录结果来对SSYX胶囊治疗心动过缓进行客观评估，具体评估方式如下：(1)如平均心率升高达到或超过20%，则被判定为高度有效;(2)如平均心率升高10%~20%之间，则被判定为有效;(3)如平均心率上升低于10%或甚至出现下降，则被判定为无效。

　　根据症状严重程度及频率来制定症状评分标准，具体涉及到心悸、气短、疲劳、胸闷、失眠、及盗汗，具体标准如下：(1)如症状评分下降70%，则被判定为高度有效;(2)如症状评分下降30%~70%之间，则被判定为有效;(3)如症状评分下降低于30%，则被判定为无效。

　　2.4安全性监测

　　所有患者在治疗期间，每周均前往门诊进行随访。在每次随访时，均进行血常规、转氨酶、血清尿素氮(BUN)、体格检查、超声心动图、12导联心电图等检测，并对可能与治疗有关的各副作用(如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、眩晕等)的发生率及严重程度进行监测。

　　2.5统计分析

　　连续型变量用均数±标准差进行描述。试验组与对照组的基线特征用t检验进行比较;由于变量均符合正态分布，因此用重复测量资料单因素方差分析对试验组与对照组Holter记录结果在疗前与治疗后的差异进行分析。用Pearson卡方检验或Fisher确切概率法对分类变量资料进行比较。

　　本研究中所有统计计算均采用SAS9.1.3软件(美国SAS研究所公司)及临床试验用Q-DAS软件3.0(中国Q-DAS软件科技公司)进行。利用SAS软件建立ITT(意向性治疗分析，对象为接受最少一次治疗的患者集合)及FAS(全分析数据集，对象为所有符合条件的患者及退出的患者)数据表，来对SSYX治疗的有效性及安全性进行分析(安全性分析数据集的对象为接受最少一次治疗及最少一次安全性评估的患者集合)。

　　3.结果

　　3.1患者特征

　　从年10月到年7月，在中国大陆11家医院里，共有名连续患者被招募入本次前瞻性研究。这名招募患者中，有名被随机分配到试验组，名被随机分配到对照组。其中，试验组有9名患者、对照组有13名患者失访。最终，名患者(含名试验组患者及名对照组患者)完成了本次研究。表1列出了患者的主要特征及心动过缓类型。本研究两组患者在年龄、性别、身高、体重、血压、平均心率(AHR)、最快心率(FHR)、最慢心率(LHR)、左心室射血分数、QT间期、NYHA分级、缺血性心脏病、心动过缓史、窦性心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞、及心动过缓-心动过速综合征等方面均具有可比性。

　　3.2心率改变情况

　　SSYX治疗组有1名患者、对照组有4名患者在治疗结束时拒绝接受24小时Holter复查。

　　如表2所示，治疗后试验组患者的平均心率显著高于对照组患者(60.50±8.70vs.56.50±5.99,??0.01)。关于SSYX对心率的影响方面，我们发现，试验组患者的24小时平均心率增加了7.15±7.43，而对照组患者增加了2.60±4.53(P0.01)。在4周末时，试验组患者的最快心率和最慢心率均显著高于对照组(P值分别小于0.05和0.01)。与治疗前相比，试验组患者的平均心率、最快心率、和最慢心率在治疗后均显著得到了提高(P值分别小于0.05和0.01)。对照组患者治疗后的平均心率及最慢心率也较治疗前显著提高(P值分别小于0.05和0.01)，但其最快心率的改变并无统计学意义(P0.01)。

　　3.3客观疗效

　　对所有患者(包括符合条件的患者及退出的患者)资料进行了分析，以评估治疗的客观疗效。如表3所示，试验组与对照组治疗后的高度有效率分别为24.2%和0.9%。另外，试验组与对照组治疗后的有效率分别为34.7%和18.8%。统计分析结果显示，两组的高度有效率及有效率差异均具有统计学意义(??0.01)。

　　3.4症状评分

　　表4显示了本研究的症状评分结果。与基线状态相比，治疗后两组患者的症状评分均出现了下降(试验组：3.42±2.88%vs.7.66±3.95;对照组：4.97±3.26%vs.7.35±3.79)。试验组患者的症状评分显著低于对照组(P0.01)。

　　3.5不良事件

　　试验组有1名患者(0.8%)发生了非常可能与治疗有关的不良事件，而对照组有5名患者(4.3%)发生了此类不良事件。主要症状包括：心悸、头痛、胃痛、腹胀。在治疗结束后数天内，这些症状均完全消失。在整个研究过程中，无患者死亡或严重不良事件发生。

　　4.讨论

　　本研究的目的在于评估SSYX用于对患有心动过缓的患者进行治疗的有效性及安全性进行评估。结果显示，SSYX治疗可显著增加心动过缓患者的心率。试验组的总体有效率为63.5%，而对照组的总体有效率为22.1%。与对照组相比，试验组症状评分也得到了显著改善。这些结果与之前报告SSYX对于心房颤动[18]及心室早发性收缩[19]有效的研究结果一致。

　　前期研究提示，人参可平衡自主神经系统压力[20]。作为SSYX的成分之一，人参可能是SSYX治疗对心率异常及收缩异常有效的原因之一。我们前期利用中国微型猪进行了电生理学研究，其结果显示，仅当微型猪的自主神经系统完整时，SSYX才可增加心率及心脏的传导能力[21]。另一项研究显示，SSYX可通过降低兔肺静脉肌细胞的L型钙通道电流及瞬时外向钾电流，从而影响心脏动作电位[22];另一项对豚鼠心室肌细胞进行的研究显示，这些通道被阻断了[16]。除此之外，有研究显示，SSYX除了可阻断这些通道外，还可以阻断大鼠及豚鼠心室肌细胞中多种其它离子通道，如钠电流、内向整流钾电流、延迟整流钾电流等[14]。

　　由于涉及的患者数量比较少，因此现在即下结论认为SSYX治疗患有2型或3型房室传导阻滞的患者有效还为时尚早。考虑到试验的安全性问题，本研究中将重症心动过缓患者(如苏醒状态心率低于40次/分、窦性心律下RR间期超过3.0秒、或发生可能由于心动过缓导致的晕厥者)被排除出了本次研究。对于这些患者来说，如有需要，我们推荐其植入心脏起搏器作为治疗手段。

　　在本次研究中未观察到死亡或严重不良事件。在本次研究结束后，立即进行检测，未发现肝肾功能出现显著性改变。未发现与SSYX有关的致心律失常事件或QTc延长。最常见的不良事件为一过性胃痛及腹胀。本研究结果提示，临床应用SSYX可安全、有效的治疗心动过缓患者。

　　本研究存在一些不足之处。首先，本研究的观察时间仅为4周，因此，尚需要长期研究来深入证明本研究的结果;第二，本研究中使用了临床发现及实验室检查结果作为观察终点。在将来对大样本患者进行的研究中，应考虑使用死亡率等临床“硬”指标作为观察终点;第三，本研究未设阳性对照组，另外，在将来的研究中我们将会对SSYX的优效性或其非劣效性进行评估。

　　总而言之，本研究显示，SSYX可安全有效的治疗心动过缓患者。本研究结果说明，可考虑将SSYX作为治疗心动过缓患者的一种替代疗法，尤其是对于那些不适合或不愿按照心脏起搏器的患者。

　　利益冲突

　　作者声明关于本论文的发表不存在任何利益冲突。

　　致谢

　　本研究受中国国家基础研究基金(计划，基金号：CB，中国科技部)资助。作者们感谢医院心脏中心主任XinchunYang先生/女士、哈医院心脏中心主任XueqiLi、医院心脏中心主任XinguiGuo、天医院心脏中心主任LanjunSun、医院心脏中心主任MingChen、黑龙医院心脏中心主任YabinZhou、医院心脏中心主任XilingShou、医院心脏中心主任GuangFu、沈医院主任ZhilinMiao、天医院心脏中心主任JingyuanMao、河医院心脏中心主任XincanLiu对本研究各研究点的管理工作。

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　　HR：心率;AHR：平均心率;FHR：最快心率(bpm);LHR：最慢心率。基线状态时，试验组有名患者，对照组有名患者。在治疗4周结束时，试验组有1名患者拒绝接受24小时Holter复查，对照组有4名患者拒绝接受24小时Holter复查，因此此5名患者的心率资料未收集到。

?P0.05，与本组治疗前结果比较；#P0.01，与本组治疗前结果比较。

　　MER:高度有效;ER:有效;NER：无效。

图1：研究对象筛选与招募流程图